Persönliche Gesundheit

SIRT1 spielt wichtige Rolle in chronisch-myeloischer Leukämie zu Hilfe Persistenz der leukämischen Stammzellen

Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie behandelt werden können mit Tyrosin-kinase-Hemmer. Während diese wirksamen Medikamente führen zu tiefen Remissionen und verlängert das überleben, primitive Leukämie-Stammzellen widerstehen Beseitigung während der remission und dauert als ein großes Hindernis für Heilung.

Als ein Ergebnis, die Mehrheit der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie oder CML, erfordern unbestimmte inhibitor-Behandlung zu verhindern, Wiederauftreten der Krankheit. Sie auch vor den Risiken der Nichterfüllung, Toxizität und finanzielle Belastung. Entwicklung von effektiven therapeutischen Strategien zur Verbesserung der Patienten-Ergebnisse für CML und Verwandte Krebsarten hängt von der Identifikation der Schlüssel-Mechanismen, die dazu beitragen, das fortbestehen dieser leukämischen Stammzellen.

In einer Studie in der veröffentlichten Journal of Clinical Investigation, Ajay Abraham, Ph. D., Shaowei Qiu, M. D., Ravi Bhatia, M. D., und Kollegen an der Universität von Alabama in Birmingham zeigen, wie die stress-responsive protein SIRT1 spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung das regenerative Potenzial von CML leukämischen Stammzellen und die Förderung der Leukämie-Entwicklung bei CML.

„Unsere Studien liefern einen konzeptionellen Fortschritt und neue biologische Erkenntnisse über die Aktivität von SIRT1 und seine Rolle bei der CML-Leukämie-Stammzellen“, sagt senior-Autor Bhatia. An der UAB, Bhatia ist ein professor der Medizin, Direktor der Abteilung Hämatologie und Onkologie, und interim-Direktor der O ‚ Neal Comprehensive Cancer Center an der UAB.

Im Jahr 2012, Bhatia und Kollegen berichteten, dass SIRT1 wurde überexprimiert in CML leukämischen Stammzellen im Vergleich zu normalen hämatopoetischen Stammzellen, und diese überexpression dazu beigetragen, CML leukämischen Stammzellen-Wartung und-Widerstand zu den Tyrosin-kinase-Hemmer. Die zugrunde liegenden Mechanismen nicht bekannt waren.

Zum Studium dieser Mechanismen, die UAB-Forscher verwendeten ein CML-Modell der Maus, die hat auch eine genetische deletion von SIRT1. Dieses erlaubt Ihnen, zu vergleichen mit dem Wildtyp-leukämischen Stammzellen mit SIRT1-löschen von leukämischen Stammzellen.

Einzelheiten der Studie

Sie fanden, dass SIRT1 eine wichtige Rolle spielt zur Verbesserung der oxidativen Phosphorylierung durch die Mitochondrien in leukämischen Stammzellen. Darüber hinaus fanden die Forscher, dass diese erhöhten mitochondrialen Stoffwechsel in leukämischen Stammzellen nicht angewiesen auf die Aktivität der mutierten kinase, verwandelt sich der normalerweise ruhenden hämatopoetischen Stammzellen in leukämischen Stammzellen.

Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle, liefert fast alle Energie, die eine Zelle normalerweise benötigt. Die Oxidative Phosphorylierung verwendet Sauerstoff in die Produktion von Energie; nicht-leukämischen hämatopoetischen Stammzellen—nicht-Krebs der blutbildenden Zellen des Körpers, die aus gesunden Mäusen oder Menschen, produzieren Energie durch eine alternative Metabolismus genannt Glykolyse.

Die Behandlung mit Tyrosin-kinase-Hemmer ist bekannt, zu unterdrücken leukämischen Hämatopoese. Wenn SIRT1-gelöscht Mäuse wurden behandelt mit Tyrosin-kinase-Hemmer, der UAB-Forscher fanden eine noch stärkere Unterdrückung der leukämischen Hämatopoese.

Das SIRT1 knock-out beeinträchtigt die Entwicklung des CML in der Maus-Modell. Im Vergleich mit der CML-Mäusen ohne SIRT1 knock-out, sahen die Forscher erhebliche Verzögerungen bei der Entwicklung einer erhöhten Zahl von Leukozyten und Neutrophilen Granulozyten, und verzögert auftretende Vergrößerung der Milz und Zeit des Todes. Die Löschung auch Umgekehrt, Umverteilung von CML-Stammzellen aus dem Knochenmark die Milz.

SIRT1 ist eine deacetylase Enzym, bekannt deacetylate und aktivieren die transkriptionelle co-Aktivator PGC-1-alpha. Dies verbessert die mitochondriale DNA-Replikation und Genexpression, und es fördert die mitochondriale Aktivität. Bhatia und Kollegen konnten zeigen, dass PGC-1-alpha-Inhibitoren waren in der Lage, deutlich zu reduzieren die mitochondriale Sauerstoffverbrauch, ein Zeichen der oxidativen Phosphorylierung. So, die Inhibitoren ähnlich gehandelt, um das SIRT1 löschen. Dieser Befund unterstützt eine wichtige Rolle für PGC-1-alpha in der regulation des mitochondrialen Stoffwechsels bei CML-Stammzellen und Vorläuferzellen.

Die Forscher haben auch herausgefunden, dass ein chemischer inhibitor von SIRT1 in der Lage war, zu reduzieren oxidative Phosphorylierung sowohl in Maus und Mensch CML leukämischen Stammzellen.

Interessant ist, das SIRT1-Löschung im normalen, nicht-leukämischen blutbildenden Stammzellen nicht hemmen „steady-state“ normalen Blutbildung in der Maus-Modell. Bhatia darauf hingewiesen, dass die Entwicklung der wirksame Ansätze zur Ziel-das beharrliche CML leukämischen Stammzellen, die sich widersetzen, Tyrosin-kinase-inhibitor-Behandlung—zwar nicht verursacht Toxizität gegenüber normalen hämatopoetischen Stammzellen—ist eine Herausforderung.

Bhatia sagt, die Auswirkungen dieser Studie erstreckt sich auf andere hämatologische Erkrankungen, einschließlich akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastische Syndrome und myeloproliferative Neoplasien.

„Unsere Forschung zeigt, neue Erkenntnisse und Konzepte über die Rolle von SIRT1 in der metabolischen regulation der hämatopoetischen Stammzellen und leukämischen Stammzellen Wartung, Wachstum und Widerstand“, Bhatia sagt. „Dies wirft die Möglichkeit der Entwicklung verbesserter Strategien zur Ziel-kinase-unabhängige metabolische Veränderungen.“