Gesundheit

Fehlt p53, mündliche Krebsarten rekrutieren und umprogrammieren Nerven-Kraftstoff-tumor-Wachstum

Verlust einer wichtigen tumor-unterdrückende gene ermöglicht, Kopf-und Hals-Krebs zu spin-off-Signale zu den nahe gelegenen Nerven, ändern Ihre Funktion und recruiting Sie auf den tumor, wo Sie Wachstum und Fortschreiten der Forscher von Der University of Texas MD Anderson Cancer Center in der Fachzeitschrift Natureheute.

Durch das knacken der Mechanismus, der startet neuronale invasion von Tumoren, ein bekannter marker einer schlechten Prognose für die Patienten hat das team aufgedeckt, mögliche Wege zu blockieren, den Prozess, einschließlich der Verwendung von Medikamenten Häufig verwendet, zur Behandlung von Blutdruck und unregelmäßiger Herzschlag.

„Tonnen von Studien, die zeigen, dass Patienten, die viel Nerven in Ihrem tumor zu tun—schlimmer noch-Rezidiv-raten höher sind, überleben ist kürzer“, sagt co-Erstautor Moran Amit, M. D., Ph. D., assistant professor für Kopf-und Hals-Chirurgie. „Nervenenden finden sich in Tumoren chirurgisch entfernt, können nicht ohne weiteres charakterisiert oder verfolgt Sie zurück zu Ihrer Quelle, so war es ein vernachlässigtes Feld, vernachlässigte Kennzeichen von Krebs.“

„Wenn Chirurgen entfernen von Kopf-Hals-Karzinomen und auf einen hohen Grad der Nerv invasion, post-op-Strahlung, die manchmal wirksam ist,“, sagte co-senior-Autor Jeffrey Myers, M. D., Ph. D., Stuhl der Kopf-und Hals-Chirurgie. „Aber wir haben wirklich noch nicht verstanden, ob der tumor wächst in den Nerven oder die Nerven wachsen in den tumor und was die Signalisierung fuhr dieser Interaktionen.“

Co-senior-Autor George Calin, M. D., Ph. D., professor für Experimentelle Therapeutika und Experte für non-coding RNAs Hinzugefügt, dass das Papier „bringt zum ersten mal zusammen der Mechanismus der Beteiligung von Neuronen, die in der tumor-generation, ein neues Kennzeichen von Krebs.“

Das team fand, dass die Neuronen, die das eindringen in den tumor sind adrenerge Nerven, die beteiligt sind, in Reaktion auf stress. Diese Nerven‘ Neurotransmitter Adrenalin (Epinephrin) und Noradrenalin (Norepinephrin) – sind anfällig für Drogen bekannt als alpha-und beta-Blocker, die lange verwendet zur Behandlung von hohem Blutdruck und Herzrhythmusstörungen.

In der Studie wurde Mäusen mit oralen Krebs behandelt mit der adrenerge blocker carvedilol hatte deutlich geringeres Tumorwachstum und Krebs Zellproliferation. Myers sagt das team arbeitet an der Entwicklung von klinischen Studien Blocker, wahrscheinlich in Kombination mit anderen Drogen.

„Wir denken, dass die Nerven sind nur zufällig wachsen in den tumor, und das ist komplett falsch“, sagt Amit.

Der Verlust der p53-flips, ein Mikro-switch neu zu Programmieren Neuronen

Schäden das p53-gen ist ein wesentliches Merkmal der Kopf-Hals-Karzinomen. Eine tumor-unterdrückende master-transkriptionelles gen regelt, dass die expression vieler anderer Gene, p53 ist auch mutiert in einer Vielzahl von Krebsarten.

Das team fand hohe Dichte an Neuronen, die in p53-defizienten Mausmodellen und menschlichen xenograft-Tumoren von Mundhöhle plattenepithel-Karzinom (OCSCC) sowie erhöhte neuronale Wachstum in Cluster von Nerven ausgesetzt p53-defizienten OCSCC.

Die Forscher haben auch entdeckt, dass die orale Krebs kommuniziert mit den Nerven durch die Einleitung extrazelluläre Vesikel—Membran Kugeln tragen verschiedene Moleküle—verpackt mit microRNAs verbinden mit den Nerven. Die miRNA-Ladung variiert je nach p53-status der Tumoren.

„Wenn man intakte p53, müssen Sie bestimmte Arten von microRNAs zu halten, dass Neuronen in einem ruhenden Zustand“, sagt Amit. „Sobald Sie verlieren p53, die Mikro-RNA-population innerhalb der exosomen verpasst und dann bekommen Sie positive Signale zu induzieren nerve growth.“

Forscher identifizierten adrenergen Nerven, der sich in den Tumoren und Verdacht wurden Sie Erweiterungen von bereits vorhandenen Nerven. Allerdings, wenn Sie schneiden adrenergen Nerven, bevor Sie induzieren Tumoren in Mäusen, adrenerge Nerven erschien noch im tumor und der Tumor noch weiter gewachsen.

Nachfolgende versuche zeigten, dass die miRNAs in Vesikeln von p53-defizienten Tumoren waren verbinden statt mit den vorhandenen sensorischen Nerven, die einen anderen Nerven-Typ, und tatsächlich ändern Sie in den adrenergen Typ. Diese neo-adrenergen Nerven Drang dann in den tumor.

Bestätigen Sie diese Feststellung, die Sie schneiden sensorischen Nerven vor der Induktion p53-defizienten Tumoren bei Mäusen. Ohne die sensorischen Nerven Ziele für die Vesikel, der tumor schrumpfte.

Wirkung von adrenergen Nerven-Dichte auf den Patienten

Um zu überprüfen, welche Auswirkungen Ihre Erkenntnisse auf Menschen mit OCSCC, die Forscher analysieren die Präsenz von adrenergen Nerven in den Tumoren von 70 Patienten, die behandelt wurden, an MD Anderson. Adrenerge Nerven-Dichte in den Tumoren war assoziiert mit einer niedrigeren Rezidiv-freies überleben und Gesamt-überleben.

Die statistische Bedeutung der adrenergen Nerven-Dichte hat sich in der multivariablen Analyse nach Adjustierung für andere Variablen, wie Alter, Geschlecht, Krebs Bühne, surgical margin status, insgesamt neuronale invasion und Art der Behandlung. Sie schlagen vor, Nerven-Dichte-Messungen Verdienst exploration als prädiktive marker für die orale Krebs-Aggressivität. Myers, Calin, Amit und Kollegen glauben, dass das Papier öffnet sich ein neuer Bereich für Krebs-Forscher.