Gesundheit

Hier ist, wie die frühen Menschen wich-Immundefizienz-Viren: CryoEM zeigt den strukturellen Effekt der mutation, die den Menschen, aber keine Affen immun gegen SIV

Für Hunderte von tausenden von Jahren, Affen und Menschenaffen wurden geplagt von simian immunodeficiency virus (SIV), die immer noch verwüstet Primaten-Gruppen in Afrika.

Zum Glück, denn die Menschen entwickelten sich aus diesen frühen Primaten, die wir abgeholt eine mutation, die uns immun gegen SIV-zumindest bis in die frühen 20th Jahrhundert, als das virus entwickelt, um rund um unsere Abwehr, die Anlass zu humanen Immundefizienz-virus (HIV) und AIDS-Pandemie, die heute leiden schätzungsweise 38 Millionen Menschen weltweit.

University of California, Berkeley, Forscher haben nun herausgefunden, wie das vor langer Zeit menschliche mutation gestört SIV-Infektion, ein Befund, der könnte Hinweise liefern für die Entwicklung neuer Therapien zu vereiteln HIV-und ähnlichen viralen Infektionen.

„Die wichtigste Bedeutung für diese Arbeit ist die, dass es uns sagt, was war eine der letzten großen Hürden, bevor Sie die Frequenzweiche auf den Menschen passiert“, sagt James Hurley, ein UC Berkeley professor für molekular-und Zellbiologie. „Das aktuelle Papier ist eine archäologische schauen, wie das passiert ist.“

Die Barriere wurde eine mutation in menschlichen Zellen, die blockiert SIV von zwingen, diese Zellen zu vergießen weitere Tausende von Kopien des virus. Als Ergebnis, die Menschen könnten nicht re-infizieren einander.

Diese genetische mutation beeinträchtigt die Fähigkeit eines SIV-protein zu fest zu binden zwei menschliche Proteine, und senden Sie Sie für die Zerstörung in der Zelle, statt Sie zu bekämpfen das virus. Die Forscher verwendeten Kryo-Elektronenmikroskopie, oder cryoEM, um zu ermitteln, die Struktur dieses protein-Komplexes und entdeckte, dass die mutation so effektiv zu Störungen in der protein-Bindungsstellen, die es brauchte, SIV eine lange Zeit, eine Arbeit zu finden-rund um.

„Die Bindungsstelle beteiligt ist, strukturell sehr Komplex, so dass im wesentlichen es ist nicht möglich, sich an ihn anzupassen, sobald die enge Bindung verloren. Das virus hatte zu erfinden, eine völlig andere Art und Weise zu tun, die gleiche Sache, die dauerte eine lange Zeit, in der evolution,“ Hurley sagte. „Diese gewährten Vorteil auf unsere prähistorischen Vorfahren Von Schimpansen auf nach unten, jeder Primat, der war anfällig für SIV, aber die Menschen waren immun. Das gab den Menschen wahrscheinlich eine Nachfrist von zehn-bis Hunderttausende von Jahren zu entwickeln, ohne sich mit dieser Krankheit. Ich Neige dazu zu denken, dass wirklich gab, ein Bein auf den Menschen in der frühen Entwicklung.“

Obwohl das SIV-virus-in diesem Fall von einem Affen namens sooty mangabey, die Quelle der weniger virulenten HIV-2-Stamm in Menschen-unterscheidet sich in mehrfacher Hinsicht von der HIV-Stämme, die plagen die Menschen, die Ergebnisse konnten zeigen, Ziele für Medikamente, wie die Forscher sehen für die „funktionelle“ Heilung für AIDS. Dies wäre eine einmalige Behandlungen, die verhindern, flare-ups der Krankheit, auch wenn das virus im Körper bleibt.

„Die gesamte Strategie in unserem Labor, um zu versuchen zu finden, die Regionen in die Strukturen der menschlichen Proteine, die durch Viren angegriffen, sind aber nicht notwendig für normale Zwecke durch den host, so dass eine Droge gestaltet werden kann, um anzugreifen, die region,“ Hurley sagte. „Das virus wird in der Regel reagieren, indem Sie mutiert, was bedeutet, es entwickelt Resistenzen, aber diese neue Erkenntnis deutet darauf hin, dass mit dem richtigen Zeitpunkt angreifen, es könnte SIV oder HIV, in einigen Fällen, Zehntausende von Jahren der evolution, um aufzuholen.“

Die arbeiten werden im September veröffentlicht. 11-Ausgabe der Zeitschrift Cell Host & Mikrobe und wurde online veröffentlicht. Aug. 22.

Sooty mangabeys

SIV und HIV, die lentiviren sind, sind hart an der Wurzel des Körpers, denn Sie legen Ihre DNA in das Erbgut der Wirtszellen, wo es sitzt wie eine tickende Zeitbombe, jederzeit bereit, wieder zu beleben, übernehmen die Wirtszelle Maschinen macht Kopien von sich selbst und senden Tausende von diesen Kopien-als Virionen –, um andere Zellen infizieren.

Diese Virionen gebildet werden, wenn die neu kopierten viralen DNA wickelt sich in ein Stück von dem host-Zellmembran und Knospen aus, sicher versteckt in einer Blase, bis Sie es können, infizieren.

Da die Knospung ist ein wichtiger Schritt in der Verbreitung vieler Viren, Primaten vor langer Zeit entwickelt natürlichen Abwehrkräfte, einschließlich Proteine auf der Oberfläche von Zellen, Heften Sie die angehenden Virionen an die Zelle und verhindern, dass Sie verlassen. Wie sammeln Sie sich, das Immunsystem erkennt diese unbudded Virionen als abnormal und zerstört die ganze Zelle, virus und die alle.

Im Affen, Affen und menschlichen Zellen, die Klammer heißt tetherin, weil es begrenzt die angehenden Virions an die Zellmembran.

In der ständigen Wettrüsten zwischen Wirt und Erreger SIV entwickelt eine Gegenmaßnahme, die nutzt einem normalen Zellfunktion: seine recycling-system. Zellen haben Möglichkeiten, um entfernen Proteine sitzen auf der Oberfläche, durch die Zellen ständig nehmen und zu recyceln, tetherin, wenn es keine Anzeichen ist es nötig, gegen einen eindringenden virus. Es tut dies durch die Dellen die Membran sich nach innen und bilden eine kleine Blase im inneren der Zelle, die Erfassung von tetherin und anderen Oberflächen-Proteinen in diesem Vesikel und dann verdauen sämtliche Inhalte, einschließlich tetherin.

SIV die Gegenmaßnahme war, um zu produzieren ein protein namens Nef, dass Drehzahlen bis das recycling von tetherin, auch während einer Infektion. Dies ermöglicht Virionen Knospe aus und der Suche nach neuen opfern.

Hurley und wissenschaftliche Mitarbeiterin im Projekt Xuefeng „Schnee“ Ren gefunden, dass Nef bildet eine Dichte Keil zwischen tetherin und ein protein in Vesikel genannt, AP-2, die Verhütung von tetherin von der Flucht der Vesikel und dooming es um recycling.

„Nef ist eine Brücke zwischen AP2 und tetherin zu rekrutieren, Sie in Endozytose, indem Sie die tetherin in die Vesikel,“ Ren sagte. „So ist es tricks, die unsere eigenen Zellen‘ Maschinen für das loswerden von Sachen, die wir nicht wollen in das loswerden von Sachen, die das virus nicht wollen.“

Die fünf Aminosäuren, die der Mensch verloren ist das protein tetherin — die mutation gab, dass den Menschen immun gegen SIV — Lockerung der Bindung zwischen tetherin, Nef und AP-2, die es erlaubt, tetherin zu entkommen recycling. Dieser blockiert das crossover von Zoonose-virus-übertragung, Ren, sagte, weil die strukturelle Neuordnung war so umfangreich, dass SIV konnte es nicht reparieren, die durch einfache Mutationen in Nef.

SIV entwickelt einen neuen trick

Einige Varianten der SIV hat schließlich einen Weg gefunden, um auch diese Hürde zu nehmen, jedoch. Irgendwann, ein paar SIV erworben, ein zweites protein, Vpu, das zu tun, was Nef auch getan hat-Keil sich zwischen Proteinen und Zement-verbindungen hilfreich, um den virus zu entfernen. Irgendwann, vielleicht vor hundert Jahren, diese Sorte von SIV zog in den Menschen vom Schimpansen, und eine leichte Mutationen in Vpu entfacht das recycling von tetherin im Menschen zu entfesseln, was wir heute wissen, wie die Gruppe M von HIV-1, der gefährlichsten form von HIV weltweit.

„Es gab wahrscheinlich viele überschneidungen in den Menschen, die fehlgeschlagen, aber schließlich, einige Jäger in Afrika, vielleicht im Zuge der Schlachtung ein Schimpanse, wurde ausgesetzt, um das Blut und das virus dann erwarb eine zusätzliche mutation, ein kleiner Schritt, drehte SIV zu HIV,“ Hurley sagte.

Weiter oben, Hurley, Ren und Ihre Kollegen planen Sie, cryoEM zu ermitteln, die Struktur des drei-protein-Komplex im gorilla-Varianten von SIV, die sich in der O-Stamm von HIV-1, einem weniger virulenten Stamm, die Ihren Ursprung in dem afrikanischen Land Kamerun.

Andere co-Autoren des Papiers sind erste Autorin und UC Berkeley Postdoktorand Cosmo Buffalo und Christina Stu?rzel, Elena Heusinger, Dorota Kmiec und Frank Kirchhoff von der Universität Ulm in Deutschland, die tests der viralen Infektiosität, um zu bestätigen, dass die Erklärung aus cryoEM war richtig in beide Affen und menschlichen Zellen.

Diese Forschung wurde unterstützt durch die National Institutes of Health (R01 AI120691, P50 GM082250, F32 GM125209) und die Andrew Dougherty Vision Stiftung.