Gesundheit

Machine-learning-wirft ein Licht auf die Biologie der toxin-Belastung: Studie zeigt neue Einblicke in die Funktionsweise der Leber und Nieren reagieren auf Giftstoffe in der Tier-Modelle

Die Exposition gegenüber potenziell schädlichen Chemikalien ist eine Realität des Lebens. Unsere Vorfahren, konfrontiert mit natürlich vorkommenden Toxinen, Mechanismen entwickelt, sich zu entgiften und zu vertreiben schädlichen Substanzen. In der modernen Welt, unseren Körper regelmäßig Prozess-Chemikalien, von Medikamenten und Lebensmittel-Zusatzstoffe, landwirtschaftlichen und industriellen Chemikalien, zu schützen unser Gewebe vor Schäden.

Wie das verantwortliche Organ für die Metabolisierung und Ausscheidung von giftigen Chemikalien, die Leber und die Nieren tragen die Hauptlast dieser Exposition und sind auf dem höchsten Risiko für die toxin-induzierten Schäden. Das Verständnis, wie diese Organe reagieren oder beschädigt sind, Toxine ist von besonderer Bedeutung in der pharmazeutischen Entwicklung und public health Forschung.

Nun, Harvard Medical School Forscher haben eine Maschine entwickelt Lern-Ansatz unter Verwendung von high quality, large-scale-Tier-Modell-Daten, wirft ein neues Licht auf die Biologie der Leber und Nieren nach toxin-Exposition.

Die Ergebnisse, vor kurzem veröffentlicht in Molecular Systems Biology, zeigen neue Mechanismen der toxin-Anfälligkeit und die Toleranz, die möglicherweise allgemein relevanten Studien der menschlichen Krankheit, so die Autoren.

Ihre Analyse-basierend auf öffentlich verfügbaren Daten der Effekte von 160 verschiedene Chemikalien auf Physiologie, Histopathologie und gen-expression in Ratten — ergab neun unterschiedliche Muster der Reaktion auf die Exposition gegenüber chemischen Stoffen, die die Autoren als „Krankheit Staaten.“

Diese Staaten geben Aufschluss über die Dynamik der toxin-induzierten Leber und Niere Verletzungen, einschließlich Abwehrmechanismen und neuartige Biomarker und bieten Einblicke in die molekularen Signale verursachen, dass die toxin-induzierten Appetit Unterdrückung und Gewichtsverlust.

„Wir maschinelles lernen, um eine einfache Frage stellen: Was können wir lernen aus diesem reichhaltigen Datensatz über das, was passiert, um die Leber und die Nieren nach der Exposition gegenüber verschiedenen Chemikalien?“, sagte führen Studie Autor Kenichi Shimada, HMS research fellow in der therapeutischen Wissenschaft, die im Labor von Systemen Pharmakologie.

Shimada und co-Autor Tim Mitchison, die Hasib Sabbagh Professor für Systembiologie in der Blavatnik-Institut an der HMS, konzentrierte sich auf das Öffnen TG-Tore-Datenbank, die das Ergebnis einer 10-Jahres-Aufwand von einem japanischen öffentlich-privates Konsortium, zu beurteilen, 170 verschiedenen verbindungen mit dem Ziel der Verbesserung der Arzneimittelsicherheit. Diese verbindungen repräsentieren eine Breite Palette von Chemikalien und Medikamente, darunter so verbreitete wie ibuprofen und paracetamol, bekannt für seine toxischen Wirkungen auf die Leber und die Nieren in hohen Dosen.

Jede Substanz verabreicht wurde, die in mehreren Dosierungen und Zeitpunkte zu Ratten, als auch an der Ratte und des Menschen die Leber-Zellen, gewachsen in der Kultur. Für jede dieser Behandlung Konditionen, eine Vielzahl von Maßnahmen gesammelt wurden, einschließlich Blut-Chemie, physiologische Maßnahmen wie Körper-und Gewebe-Gewicht, Histologie und gen-expression-Daten.

Zu identifizieren, Gemeinsamkeiten und Muster, wie die Leber und die Nieren reagieren auf verschiedene Drogen, Shimada und Mitchison entwickelt ein unbeaufsichtigter Maschine-learning-Ansatz, in dem ein Computer-Algorithmus-ohne sich auf vordefinierte Fragen, Bezeichnungen oder Kategorisierungen, um zu vermeiden, Forscher-bias eingeführt — analysierten Daten über 160 verbindungen verabreicht, bei Ratten, die mehr als 3.500 Behandlung Bedingungen.

Verletzung Muster

Ihre erste Analysen stützten sich auf Blut-Chemie -, Körper-und Gewebe-Gewicht Daten, die spiegeln den standard der klinischen tests, die zur diagnose von menschlichen Patienten.

Diese Analysen ergaben neun unterschiedliche Muster der Reaktion auf die Exposition gegenüber chemischen Stoffen, die die Forscher als Krankheit Staaten. Weitere rechnergestützte Analysen der gen-expression und histopathologische Daten — Mikroskop-basierte Untersuchungen des Gewebes erfolgt durch den Pathologen, die auch in der routine der klinischen Beurteilung der Toxizität — Aufschluss über die charakteristischen Eigenschaften jeder einzelnen Krankheit Zustand.

Den Staaten fiel in zwei Kategorien. Ein Satz wider Gewebe Verletzungen. Zum Beispiel, Exposition gegenüber nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente wie ibuprofen induzierte eine late-onset-Antwort in der Leber im Zusammenhang mit Blutungen, eine gut dokumentierte Nebenwirkung dieser Medikamente. Das team sah ein Muster der Reaktion, gekennzeichnet durch erhöhte gen-expression verbunden mit einer Entzündung und Blutgerinnung, verringerte Niveaus von roten Blutkörperchen und Hämoglobin und erhöhten Marker für die Produktion der roten Blutkörperchen.

Andere schädliche Krankheit Staaten korrespondierte mit Reaktions-mustern, die zeigten, dass eine akute Schädigung der Leber, Gallengang Beeinträchtigung der Leber Zellschäden und Nierenschäden.

Die andere Gruppe von Krankheitszuständen spiegelt sich neutral, unbekannt oder sogar potenziell nützlichen Antworten. Zum Beispiel, synthetische Hormone ausgelöst, eine defensive Antwort-Muster, gekennzeichnet durch verbesserte Toleranz gegenüber Toxinen. Die Aktivität von Genen, die in toxin Stoffwechsel erhöht, und so habe Biomarker, die zeigten, dass erhöhte Resistenz gegen ferroptosis — eine vor kurzem anerkannte form der geregelte Zelltod ausgelöst durch die Ansammlung von metabolischen Nebenprodukten.

Toleranz übergang

Unerwartet, fand das team, dass einige schädlich Staaten umgestellt, um diese Abwehr-Reaktion über die Zeit. Eine erhöhte toxin-Toleranz war stark assoziiert mit erhöhtem Widerstand zu ferroptosis in der Leber, aber nicht von anderen Formen des Zelltods. Ein besseres Verständnis dieses Prozesses kann helfen aufzudecken, Wege zu Ziel ferroptosis und verbessern die Fähigkeit der Leber zu dulden, Drogen.

„Oft haben Patienten, die Einnahme von Medikamenten wegen Nebenwirkungen und warten Sie, bis Ihre Körper sich zu erholen, bevor Sie wieder beginnen,“ Shimada sagte. „Damit haben wir einen Ausgangspunkt zur Untersuchung der Toleranz in einer kontrollierten format, und vielleicht finden Sie Möglichkeiten zur Verbesserung der Dosierung Zeitpläne oder sogar Patienten vorzubehandeln, so dass Sie besser in der Lage zu bewältigen mit der Toxizität und leiden weniger Gewebe Verletzungen.“

Shimada und Mitchison auch Aufschluss darüber geben, warum der Gewichtsverlust ist solch ein gemeinsames Merkmal der toxin-Belastung durch die Analyse von genetischen und molekularen Biomarker neben den änderungen im Körpergewicht.

Sie fanden, dass die expression der Aktivität von insulin-like growth factor-1 (Igf1) und drei weitere assoziierte Gene waren stark nach oben oder unten reguliert werden. In den Daten gesetzt, die rate der Nahrungsaufnahme war sehr stark verbunden mit dem Körpergewicht im Laufe der Zeit, wie erwartet werden könnte, wird teilweise erklärt durch die Rolle, die diese Gene spielen in der Blutzuckerspiegel. Diese Signale scheinen gemeinsam vermitteln Orgel-zu-Körper-Kommunikation als Teil der toxin-Reaktion, so die Autoren.

Das team zudem identifizierten Sie ein gen, Gdf15, dass war mit Appetit Unterdrückung. Das protein kodiert durch das gen ist bekannt, zu regulieren Fütterung durch Einwirkung auf die Rezeptoren im Hirnstamm. Erhöhte Gdf15 Genexpression, Aktivität, insbesondere in den Nieren, war eine konsequente Reaktion auf Gewebeverletzung. Der Weg stellt möglicherweise einen neuen Mechanismus für Appetit Unterdrückung und toxin-induzierten Gewichtsverlust, aber weitere Studien sind erforderlich, zu klären, Ihre Rolle, so die Autoren.

Da die Daten basieren auf Tiermodellen, die Ergebnisse sind jedoch nicht unmittelbar anwendbar bei Menschen, Shimada sagte. Darüber hinaus die rechnerische Analysen ergaben statistische Cluster von toxin-induzierte Veränderungen in den Nieren und der Leber aber sind nicht inklusive anderer Organsysteme und wahrscheinlich miss Antworten eindeutig um eine Droge, oder nicht teilen ähnlichkeiten mit anderen Antworten.

Die Methodik und die Ergebnisse, jedoch liefern wichtige neue Einblicke in Biomarker und Mechanismen der toxin-Antwort und bieten einen Rahmen für die zukünftige Forschung, wie mehr verfeinert toxikologische Studien beim Menschen, so die Autoren.

„Data-driven Diagnose der Krankheit ist ein Ziel für den Forscher, und es ist absolut erreichbar mit Zugang zu Daten von hoher Qualität, wie in unserem Papier“ Shimada sagte. „Ich denke, die biologischen Funktionen, die wir entdeckt haben, und insbesondere die Toleranz-Mechanismen, kann weiter studieren, informieren, Behandlungsmöglichkeiten und vielleicht sogar das design der bessere Medikamente.“

Diese Arbeit wurde unterstützt von der Japan Society for the Promotion of Science Overseas Research Fellowship und der National Institutes of Health (5P50GM107618).