St. Jude Children ‚ s Research Hospital Wissenschaftler haben ein gen entdeckt im Zusammenhang mit etwa der Hälfte der Glukokortikoid-Resistenz bei Kindern mit der häufigsten Krebserkrankungen bei Kindern. Forscher haben auch festgestellt, eine Droge, die möglicherweise Widerstand. Die Forschung erscheint heute in der Zeitschrift Nature Cancer.
St. Jude Forscher entwickelten eine neue Strategie, Gene zu identifizieren, die Ursache von Leukämie-Zellen resistent gegenüber der Chemotherapie. Der Ansatz erstreckt sich der Schwung durch das ganze Genom-Sequenzierung und zeigt die macht der Einbeziehung anderer Dimensionen des Genoms.
Die Ermittler verwendeten die Methode zur Identifizierung eines neuen Gens, CELSR2, verbunden mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) Widerstand gegen Glukokortikoide. Es ist eines von 14 neu identifizierte Gene, die Verwicklung in den Widerstand zu Steroiden, Medikament, die wesentlich sind für die Heilung ALLER. Die Erkenntnisse führten die Ermittler auf die Droge venetoclax und Beweise, dass es möglicherweise umgekehrter Widerstand.
„Der Resistenzen ist eine wichtige Ursache von Versagen der Therapie für Kinder und Erwachsene mit disseminierten Krebserkrankungen wie Leukämie,“ sagte entsprechenden Autor William Evans, Pharm.D;, der St. Jude Abteilung für Pharmazeutische Wissenschaften. Obwohl über 90% der Kinder und Jugendlichen mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) jetzt werden langfristige überlebende, bleibt eine führende Ursache der pädiatrischen Krebs-Todesfälle und weniger heilbar bei Erwachsenen.
„Steroide spielen eine wesentliche Rolle in der Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie,“ Evans sagte. „Etwa 20% der Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie und doppelt so viele Erwachsene sind sehr widerstandsfähig. Doch die zugrunde liegende Ursache von Widerstand bleibt oft unbekannt.“
Bergbau-Daten für Antworten
Für Antworten, die Forscher gemessen, die sechs Arten von genomischen und epigenetischen Merkmale in der Leukämie-Zellen, dann entsteht eine computational pipeline-Aggregat jede genetische Funktion einzelner Gene. Das Ziel war zu bestimmen, welche Gene waren am stärksten im Zusammenhang mit steroid-Resistenz.
Dann verwendeten die Forscher modernste Methoden, wie das CRISPR-gen Bearbeiten und ein ausgeklügeltes statistisches Werkzeug zur Priorisierung von Genen, die für die weitere Untersuchung.
Diese Studie konzentrierte sich auf Leukämie Resistenz gegen Steroide wie Prednison und Dexamethason. Die pipeline wird auch genutzt, um Leukämie-Studie Widerstand zu 14 anderen Krebsmedikamenten.
Die Methoden, die Analyse und Validierung der Daten aus über 500 St. Jude Patienten neu diagnostiziert mit ALLEN. Die Ermittler suchten nach verbindungen zwischen steroid-Resistenz und die gen-Variationen, Genexpression, Genregulation und weiteren Faktoren.
Co-Autor Cheng Cheng, Ph. D., von der St. Jude Abteilung für Biostatistik und seine Kollegen entwickelten ein statistisches Werkzeug, um die Rangfolge der Beitrag von mehr als 19.700 und Gene, die steroid-Resistenz. Das tool heißt abgeschnitten aggregation von P-Werten oder TIPPEN Sie auf.
Die Arbeit in einem ALLE menschlichen Zell-Linie, die Ermittler eingesetzt CRISPR-gen Bearbeiten, um knock out, Gene über das Genom als eine weitere Möglichkeit zu erkennen, Droge-Widerstand.
Zusammen mit der Identifizierung neuartiger Gene, die Strategie identifiziert 78% der 38 Gene bekannt ist, dass steroid-Widerstand und 100% der molekularen Signalwege.
Folierung steroid-Resistenz
CELSR2 wurde das gen am stärksten im Zusammenhang mit steroid-Resistenz. Verringerte CELSR2 expression in Leukämie-Zellen von Patienten und ALLE Zellen im Labor verbunden war mit einer erhöhten steroid-Resistenz. Etwa die Hälfte der steroid-resistent ALL-in Kinder und Erwachsenen in dieser Studie verringert hatten CELSR2 Ausdruck.
Forscher zeigten, dass verringerte Level von CELSR2 protein trägt wahrscheinlich zu steroid-Widerstand, der durch die Förderung die vermehrte expression des proteins BCL2. Das protein hemmt den Zelltod über den Weg. Venetoclax, ein Medikament Häufig zur Behandlung von Leukämie-Subtypen Häufig bei älteren Erwachsenen, BCL2 hemmt.
In einem Modell-system im Labor und in den Mäusen mit menschlichen ALLE auszudrücken niedrigen CELSR2, venetoclax gemildert steroid-Resistenz durch Hemmung der BCL2. Mäuse, die mit steroid-resistenten Menschen lebten länger, wenn steroid-Behandlung kombiniert wurde mit venetoclax.
