Gesundheit

Mögliche neue Behandlungsstrategie bei Lungenkrebs: Kombinationstherapie targeting KRAS-mutation bieten könnte, nutzen fast ein Drittel der Patienten mit Lungenkrebs

Lungenkrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung in beiden Männern und Frauen. Es wird geschätzt, gibt es rund 228,000 neue Fälle mit Lungenkrebs dieses Jahr, und fast 30% der Patienten werden Mutationen im KRAS-Signalweg. Diese Art der mutation lässt den Krebs aggressiver und schwierig zu behandeln. Forscher an der Moffitt Cancer Center werden in der Hoffnung, das zu ändern. In einer neuen Studie veröffentlicht in der Krebs-Forschung, das team entdeckte eine neue Behandlung, die helfen können, dieser Gruppe von Patienten.

KRAS ist ein gen, reguliert die Zell-Signalisierung in einem „on“ und „off“ Art und Weise, was zu normalen Zellwachstum und Zellteilung. Mutationen in der KRAS gen verursachen das protein zu ignorieren, die „aus“ – Signale, die es empfängt, die Ergebnisse in unkontrollierten Zellwachstum. Dies ist der Grund, warum Forscher Bereiche im KRAS-Signalweg als mögliche therapeutische Ziele. Zum Beispiel in der Melanom, Therapien, deren Ziel die BRAF-mutation, einem protein in der KRAS-Signalwegs, führten zu einer positiven patient response.

Moffitt-Forscher glauben, dass die MEK-kinase, fand auch in der KRAS-Signalweg, kann ein mögliches Ziel für die Behandlung von Lungenkrebs. Durch eine Reihe von Drogen-Bildschirme, Zelllinien-und Tier-Modell-Experimenten fanden Sie heraus, dass Lungenkrebs-behandelten Zellen mit dem MEK-inhibitor trametinib in Kombination mit den Zytokinen TNFα und IFNγ resultierte in wesentlich mehr Zelltod als die Behandlung mit einem MEK-inhibitor allein. TNFα identifiziert wurde in den 1970er Jahren als Tumor-Nekrose-Faktor, aber die anfängliche Begeisterung für die Verwendung in der Behandlung von Krebs wurde schnell gedämpft durch die entzündliche Reaktion induziert folgende TNFα die Verwaltung, und die Tatsache, dass die meisten Tumorzellen widerstehen Tötung durch TNFα. In dieser Studie, fand das Forschungsteam, dass die MEK-Inhibitoren erhöhen die Anzahl der Rezeptoren auf der Zelloberfläche für TNFα zu binden, was dazu führt, Lieferung von einem potenten und anhaltenden Zelltod-signal. IFNγ, ein Zytokin, das bekanntermaßen von entscheidender Bedeutung für die anti-tumor-Immunität, eine weitere Verbesserung der anti-tumor-Aktivität von MEK-Inhibitoren und TNFα. Wichtig ist, MEK-Hemmer auch deutlich erhöht die expression von TNFα und IFNγ zielgene, die führen kann zu erhöhen-in anti-tumor-Immunität.

„MEK-Inhibitoren alleine nicht die starke Allgemeine Resonanz für diese Gruppe von Patienten,“ sagte Amer A. Beg, Ph. D., senior-Mitglied der Abteilung Immunologie und Lungenkrebs Center of Excellence bei Moffitt und Blei Autor dieser Studie. Beg und sein team nahmen Ihre weitere Forschung durch die Untersuchung, ob die MEK-Inhibitoren in Kombination mit Therapien, die bekannt, um Erhöhung der expression von TNFα und IFNγ wäre eine bessere Reaktion. Sie entdeckt, dass das hinzufügen von einem PD-1 immun-checkpoint-Hemmer mit MEK-Inhibitoren führte in die stärkste tumor-regression bei Mäusen. Die Forscher planen weitere Studien zu kombinieren MEK-Inhibitoren mit anderen immun-Therapien, die eine starke expression dieser Zytokine in der tumor-mikroumgebung, wie AUTO-T und adoptiven T-Zell Therapie-Ansätze.

„Diese Studien helfen, festzustellen, ob die modulation der immun-mikroumgebung zusammen mit tumor-Signalisierung ist eine praktikable Behandlungsstrategie bei Lungenkrebs-Patienten mit KRAS-Mutationen und möglicherweise andere Mutationen, die sich auf MEK-Signaltransduktion,“ sagte Mengyu Xie, ein Krebs-Biologie graduate student studieren an Moffitt und der erste Autor der Studie.

„Die belegen, dass ein anti-Krebs-agent kann so effektiv modulieren die Aktivität des Zytokin-Signalwegs von entscheidender Bedeutung für so viele biologische Prozesse ist konzeptionell neuartige und führen zu einem neuen Verständnis der onkogenen Signalwege und Strategien für das targeting von Ihnen“, sagte Beg.

Diese Arbeit wurde unterstützt durch Mittel aus dem Moffitt die Meilen für Moffitt-Ereignis-und Lungenkrebs Center of Excellence, Auftakt zu einer Heilung, und das Department of Defense-Lungenkrebs-Forschungs-Programm.