Gesundheit

Runaway Mitochondrien verursachen Telomer-Schäden in Zellen

Forscher an UPMC Hillman Cancer Center bieten die ersten konkreten Belege für die lange gehegte überzeugung, dass die Kranken Mitochondrien belasten die Zellen sollen Sie sein, die Versorgung mit Strom.

Das Papier, das diese Woche veröffentlicht in der Proceedings of the National Academy of Sciences, beinhaltet eine kausale Experimentieren, um kick-off ein mitochondrialen Kettenreaktion aus, die verheerende Auswirkungen auf die Zelle, den ganzen Weg bis auf die genetische Ebene.

„Ich nenne es gerne ‚Tschernobyl-Effekt‘ — Sie haben sich den Reaktor auf und nun kann man ihn nicht ausschalten“, sagte senior-Autor Bennett Van Houten, Ph. D., professor von Pharmakologie und Chemische Biologie an der University of Pittsburgh School of Medicine und UPMC Hillman Cancer Center. „Sie haben das clean-burning Maschine, die jetzt verschmutzen wie verrückt, und dass die Verschmutzung-feeds zurück und tut weh Elektronen-transport-Funktion. Es ist ein Teufelskreis.“

Van Houten ‚ s team verwendete eine neue Technologie erfunden von Marcel Bruchez, Ph. D., Carnegie Mellon University, erzeugt schädlichen reaktiven Sauerstoff-Spezies-in diesem Fall, Singulett-Sauerstoff — im inneren der Mitochondrien, wenn Sie dem Licht ausgesetzt.

„Das ist der Tschernobyl-Vorfall,“ Van Houten gesagt. „Sobald Sie das Licht auszuschalten, es ist nicht mehr singlet Sauerstoff mehr, aber Sie haben gestört, die Elektronen-transport-Kette, also nach 48 Stunden, die Mitochondrien, sind immer noch undicht aus reaktiven Sauerstoff-aber die Zellen nicht sterben, Sie sind einfach da ausbrechen.“

An diesem Punkt, der Kern der Zelle wird pummeled durch freie Radikale. Es schrumpft und contorts. Die Zelle Stoppt teilen. Doch die DNA scheint seltsam intakt.

Das ist so, bis der Forscher mit der Suche beginnen, die speziell auf die Telomere — die schützenden Kappen an den enden jedes Chromosoms, die es Ihnen ermöglichen, weiterhin zu replizieren und Auffüllen. Telomere sind extrem klein, so dass DNA-Schäden beschränkt sich auf die Telomere allein kann nicht zeigen, bis in eine whole-genome-test, wie die Forscher, die bereits bis zu diesem Punkt.

„Wenn Sie sich vorstellen, das Chromosom als ein Auto, das die Telomer-wäre die Breite von dem Nummernschild,“ sagte Studie Mitverfasser Patricia Opresko, Ph. D., professor von Umwelt und Arbeitsmedizin bei der Pitt Graduate School of Public Health und UPMC Hillman.

So, um zu sehen, die genetischen Auswirkungen der mitochondrialen Zusammenbruch, den die Forscher hatten zu Leuchten die kleinen Endkappen mit fluoreszierenden tags, und siehe da, Sie fanden sich deutliche Zeichen der Telomere “ zerbrechlichkeit und Bruch.

Dann, in Kritischer Schritt, die Forscher wiederholten das ganze experiment auf Zellen mit inaktivierten Mitochondrien. Ohne die Mitochondrien zu verewigen Reaktion, es gab keine Anhäufung von freien radikalen in der Zelle und keine telomere schädigen.

„Im Grunde fahren wir die Maschine aus, bevor es eine chance hatte, irgendeinen Schaden anrichten,“ Van Houten gesagt.

Diese Erkenntnisse könnten zur Verbesserung Photodynamische Krebs-Therapie, die mit den Beschuss von soliden Tumoren mit reaktiven Sauerstoff-Spezies, die mit Hilfe von Licht geliefert mit fiber-Optik-Kabel, Van Houten vorgeschlagen.

Eine Sache, die sein team entdeckt im Zuge dieser Experimente ist, dass die Hemmung der ATM — ein protein, das Signale von DNA-Schäden — vergrößert die schädigende Wirkung der reaktiven Sauerstoff-Spezies spuckte durch die Mitochondrien. Die Zellen werden nicht nur schrumpelig, sondern auch starb.

Durch die Kombination der photodynamischen Therapie mit ATM-Hemmung, kann es möglich sein, ein system zu konzipieren, die effektiv tötet Krebszellen mit Licht, Van Houten gesagt.

Andere Autoren auf der Studie sind Wei Qian, Ph. D., Namrata Kumar, Vera Roginskaya, Elise Fouquerel, Ph. D., und Shruti Shiva, Ph. D., der Pitt; und Dmytro Kolodieznyi und Marcel Bruchez, Ph. D., von der Carnegie Mellon University.

Diese Forschung wurde unterstützt durch die National Institutes of Health (R33ES025606 und R01GM017268), National Cancer Institute (P30CA047904) und der UPMC-Aging-Institut.