Persönliche Gesundheit

Die Aufklärung der funktionsmechanismen von „Liebe Hormon‘ oxytocin, auf molekularer Ebene

Oxytocin ist wichtig in Tätigkeiten des sozialen Gehirns, wie Vertrauen und Liebe und mütterliche Bindungsverhalten. Es wird im Gehirn produziert und abgesondert in den Blutkreislauf. Hier, durch die Analyse von mütterlichen Verhaltensweisen der RAGE gen-manipulierte Mäuse, oxytocin gefunden wurde, zurück transportiert werden, um das Gehirn, überqueren die Blut-Hirn-Schranke (BBB), eine äußerst wirksame Barriere, die durch die Bindung an den rezeptor für advanced glycation end-products (RAGE) auf die Kapillare Endothelzellen der BBB.

Oxytocin ist ein zyklisches Peptid, bestehend aus 9 Aminosäureresten. Oxytocin wird vor allem produziert durch die neurosecretory Zellen im paraventrikulären Hypothalamus und supraoptic Kerne und befreit von den Nerven Endungen in den posterioren Hypophyse in den Blutkreislauf. Seinen peripheren Effekten gehören Kontraktionen des Uterus, die auf die Induktion von Wehen und Einleitung der Laktation. Kürzlich wurde bekannt, dass oxytocin beteiligt ist, in zentrale Maßnahmen auf die Regionen des „sozialen Gehirns“, wie der amygdala und dem hypothalamus, wichtig bei der Bildung von Vertrauen und Liebe. Die meisten basic-unit benötigen, Vertrauen und Liebe ist der Eltern-Kind-Beziehung, insbesondere mütterliche Bindungsverhalten. Kindererziehung ist ein Soziales Verhalten nicht nur Menschen, sondern auch bei der Maus; die mütterliche Pflege Verhaltensweisen dienen der Verbesserung der überlebensrate der Nachkommen.

Um für oxytocin ausüben seiner zentralen Nervensystems Effekte zu entlocken soziale Verhaltensweisen, es muss eingeben des zentralen Nervensystems, der peripheren Durchblutung, überqueren die Blut-Hirn-Schranke (BBB). Allerdings ist die Existenz einer solchen Translokation und seine potentiellen molekularen Mechanismen waren unbekannt.

Eine Kanazawa University multidisziplinäre Forschungsgruppe, die led der vorliegenden Studie als Kern, der von einem internationalen Forscherteam mit Wissenschaftlern aus zwei inländischen Universitäten, Kanazawa Medical University und der Tohoku University, sowie von Krasnoyarsk State Medical University, Russland, und an der Harvard Medical School, USA, konzentriert Ihre Forschung auf das protein-Molekül, RAGE (Receptor for Advanced Glycation End-Produkte)*3), durch die Generierung und Analyse von WUT overexpressing transgenic mice (WUT-Tg) und, vor allem, RAGE-Knock-out-Mäusen (RAGE-KO). RAGE wurde erstmals entdeckt, als ein Zellmembran-rezeptor für advanced glycation end-Produkte, das ALTER, das hergestellt wird, durch eine glykierung Reaktion. Aber WUT ist jetzt als ein Mitglied der Klasse von pattern-recognition-Rezeptoren beteiligt, die in der angeborenen Immunität wie die Toll-like-Rezeptoren. WUT ist gedacht, um causatively an einer Vielzahl von Krankheiten.

Wenn Frauen von einer Kolonie von homozygot RAGE-KO-Mäuse erfahrenen Umwelt-stress, z.B. beim übertragen auf eine neue Maus, Käfig, wir haben beobachtet, dass die überlebensrate der Nachkommen war deutlich reduziert (Abbildung 1, Links). Diese Beobachtung zu bestätigen, RAGE-KO baby Mäuse ersetzt wurden mit Wildtyp-baby-Mäuse. Wir fanden, dass die überlebensrate der Wildtyp-baby Mäuse genährt von homozygoten RAGE-KO Mutter-Mäuse war signifikant niedriger als jene genährt, die von einer Wildtyp-Mutter-Mäusen (Abbildung 1 rechts). Solche abnorme mütterlichen Pflege Verhalten der Mutter Mäusen beobachtet wurden, die mit oxytocin-KO-Mäuse, oxytocin-rezeptor-KO-Mäusen und CD38-KO-Mäuse, die eine Verringerung der oxytocin-Sekretion (Y. Takayanagi et al. PNAS 2005, Jin D. et al. Natur 2007). So wurde die Hypothese aufgestellt, dass RAGE-KO Mutter-Mäusen sollte zeigen, eine Anomalie in der mütterlichen Pflege Verhaltensweisen, in denen oxytocin beteiligt ist.

Das Forschungsteam untersucht, die direkt die Bindung von synthetischem oxytocin zu gereinigten rekombinanten humanen und Maus-RAGE Proteine mittels Oberflächen-plasmonen-Resonanz-und Platte-assays. Es wurde bestätigt, dass oxytocin gebunden zu zwei (V-Domäne und der C1-Domäne), die drei immunoglobulin-ähnlichen Domänen (von den N-terminus, V, C1 und C2) der extrazelluläre Teil des RAGE-proteins. Neben oxytocin-transport über die BHs wurde bewertet mit einem BBB-transport-assay-kit (MBT-24H, Pharmako-Zellen) in vitro, die aus der Kapillare Gefäß-Einheiten aufgebaut mit primären Kulturen von Affen-Gehirn-Kapillar-Endothelzellen, gepaart mit Ratte perizyten und Astrozyten. RAGE-expression in den Kapillaren Endothelzellen in diesem experiment wurde bestätigt und RAGE-Abhängigkeit wurde bewertet, indem ein knockdown-experiment mit WUT shRNA-Vektor (pSilencer 3.0-H1-Vektor (Ambion)) , hemmt die RAGE-expression und Ihre Kontrolle-Vektor. Durch den Einsatz transendothelial electrical resistance (TEER), das spiegelt die Na-Ionen fließen durch die Zellschichten, die als ein index, der die Dichtheit des BBB bestätigt wurde während des gesamten Experiments. Dieses experiment zeigte, dass oxytocin-transport zum Gehirn seitlichen Kammer wurde nur erkannt, wenn oxytocin wurde Hinzugefügt, um das Blut seitlichen Kammer, in der Erwägung, dass Gehirn-zu-Blut oxytocin-transport wurde nicht erkannt überhaupt. Scheinbare Durchlässigkeit von oxytocin war WUT angewiesen, rund 3,0 x 10-6 cm/s, das ist die gleiche Reihenfolge der Permeabilität von Medikamenten, die kaum ins Gehirn eindringen. Es wurde angenommen, dass für die transport -, die Aktivierung der intrazellulären RAGE signaling system war nicht notwendig.

Diese Ergebnisse vorgeschlagen, dass RAGE gebunden oxytocin und des oxytocin-vermittelte transfer über die BHs sowie dessen transport zum zentralen Nervensystem. RAGE-expression auf Kapillar-Endothelzellen im Gehirn der Maus bestätigt wurde (Abbildung 2). Dann, oxytocin-transport zum Gehirn wurde bestätigt durch die Verabreichung von synthetischem oxytocin (mit natürlichen Isotopen oder mit 13C und 15N) – Mäuse durch eine subkutane Injektion, intravenöse Injektion und intranasal. Der zeitliche Verlauf angegeben, dass Sie in RAGE-KO-Mäuse, Verkehr erkannt wurde, weder auf die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, noch das Gehirn, im Gegensatz zu den Ergebnissen mit den Wildtyp-Mäusen. Bei der rescue-Experimente für die Pflege Verhaltensweisen, die durchgeführt wurden, durch hinzufügen von RAGE zurück in den Kapillar-Endothelzellen des RAGE-KO Mutter-Mäuse zeigen abnormale nuturing Verhaltensweisen, die überlebensrate von baby-Mäusen wurde erheblich erweitert (Abbildung 3). Für die Bestätigung, oxytocin-transport zum Gehirn wurde bewertet und zeigte, dass oxytocin transportiert wurde in das Gehirn in RAGE-KO-Mäuse, hatte WUT re-Hinzugefügt in Ihre Kapillar-Endothelzellen.

Unsere Studie zeigte, dass oxytocin synthetisiert, die in das Gehirn und abgesondert in den Blutkreislauf bindet an RAGE-Moleküle, die auf Kapillar-Endothelzellen-die Zellen, eine Komponente des BBB, und gelangt ins Gehirn. Von einem Transport in das Gehirn, oxytocin übt zentralnervöse Funktionen.